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連続流化学技術サービスプラットフォームは、メディシロンがグリーン化学を支援するための重要な技術の一つであり、革新的な医薬品合成技術の合成工程の特定の反応に基づいて連続反応の実行可能性評価、工程開発と最適化、持続的な工程改善が成されます。また合成工程の研究開発効率を高め、革新的な医薬品の開発コストを削減することができます。
連続流化学とは、化学反応が連続的に流れる流体中で行われることを指します。原料と試薬は溶液に配合され、異なる容器から反応チャンネルにポンプで送り込まれ、その後化学変換が発生します。一般的に連続流化学で使用される反応器には、微反応器と中型反応器があります。微反応器は通常、3次元構造を有する反応器で、内部寸法は1 ミリメートル未満で、レンジは10 ~ 100マイクロメータの間となっています。
「ダブルカーボン」を背景下に、「グリーン化学」はバイオ医薬業界に深く浸透しています。グリーン化学の新たな扉を開くためには、研究開発技術の革新が不可欠です。近年、メディシロンは業界最先端のグリーン化学研究の進展を常に密接に追跡し、これらの研究を実用的な技術に転化して、医薬研究開発のグリーン化のグレードアップを推進することに力を入れています。
連続流化学技術サービスプラットフォームは、メディシロンがグリーン化学を支援するための重要な技術の一つであり、革新的な医薬品合成技術の合成工程の特定の反応に基づいて連続反応の実行可能性評価、工程開発と最適化、持続的な工程改善が成されます。また合成工程の研究開発効率を高め、革新的な医薬品の開発コストを削減することができます。
1）安全で安定：自動化、連続化生産を実現できます。反応過程中の熱失制御によるリスクをを大幅に低減します。連続流装置の液体保持量は比較的小さく、たとえ制御不能になった場合でも、影響範囲は比較的小さい。
2）エネルギー節約とコスト削減：当量に敏感な反応では、良好な基質使用量制御を実現することができます。連続流装置は物質移動、熱伝達効率が高く、溶媒使用量を減少させ、公共工程規模を縮小させて、公共工程の使用量を減少させたりすることが可能です。連続流装置は一般的に密閉形式であり、各種の無組織排出を削減します。
3）高効率増産：不均一相反応に対して明らかな促進効果作用があります。吸熱と発熱反応を容易に制御し、反応過程はほぼ等温で、多段階の異なる反応温度に対して、迅速に工程要求温度に調整することができます。連続流反応器の並列拡大は収量を増加させることができ、また、微反応器の運転時間を延長することで、製品の収量を増加させることができます。
通过文献调研和初步实验结果的分析，对研究的化学反应及其反应机理全面深入的理解，结合连续流设备的特点，进行连续流合成工艺的设计。
文献調査と初期実験結果の分析により、研究の化学反応とその反応メカニズムに対して全面的に深く理解し、連続流装置の特徴を考慮に入れ、連続流合成工程の設計をする。
まず、連続流装置設備上での化学反応の実行可能性を評価する必要があります。 詰まり、加熱、加圧などの問題を避けるべきです。
そして、連続流実験を通じて実行可能性-反応効果とプロセス最適化の傾向を検証します。
実行可能性分析結果に基づいて、プロセス最適化内容を探究し、合成ルート最適化と反応条件最適化を行います。
図1. Decision diagram for flow chemistry（連続ストリームの初期実行可能性決定図）[1]引用：Chem. Rev. 2017, 117, 18, 11796–11893
低温反応（−20度未満）
高温反応（150度以上）
ジアゾメタン反応
オゾン化反応
過酸化物が関与する酸化反応
ニトロ化反応
光化学反応
電気化学反応
触媒水素化反応
有機金属試薬の調製及び応用
アジド化等による高エネルギー化合物の生成反応
ガスが関与する反応（アセチレン、エチレン、アンモニア、水素など）
実験室の間欠合成プロセスの研究に基づいて、連続流合成プロセスの研究を行う
图2. Zones of a standard two-feed continuous flow setup[1]
連続流合成プロセスの研究では、通常、反応パラメータの調整によって実験計画を最適化します。これらのパラメータは、入力パラメータ：反応時間、反応温度、モル比： 内部パラメータ：微反応器の体積、化学量論比、溶液の濃度； 出力パラメータ：流速、微反応器の温度、に分けることができます。この方法では、通常、入力パラメータを選択し、内部パラメータを使用して出力パラメータを計算します。流量は連続流実験の結果に大きく影響します。
流速の偏差は反応物質のモル比と反応時間の偏差を引き起こし、それによって実験結果が誤る可能性があります。従って、連続流合成プロセスの研究においては、流速に高度な注意を払うべきです。
実験計画法（DoE）と単一要因回転試験法（OFAT）は連続流反応最適化において非常に有用で効果的な方法です。必要に応じて、適切な最適化方法を選択し、連続流反応と合成ルートのプロセス最適化を行います。
将来、メディシロンは、グリーン化学の強力な提唱者として、社会的責任を積極的に履行し、グリーン化学研究開発技術を絶えず革新し続け、生物医薬産業の持続可能な発展を支援します。
参考文献
[1] M. B. Plutschack, B. Pieber, K.Gilmore, P. H. Seeberger, Chem. Rev.2017,117,11796-11893.
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